A génszerkesztés is vezethet rákhoz

2018. június 25. 11:16

Két különböző, párhuzamosan megjelenő tanulmány is erre a konklúzióra jutott a CRISPR-Cas9 kapcsán – írta a Medicalonline a Nature Medicine-re támaszkodva. A lap arra is felhívja a figyelmet, hogy ez az eredmény drasztikusan megváltoztatja az ezzel a terápiával foglalkozó biotechnikai vállalatok helyzetét.

A CRISPR környékét már két potenciális halálos lövés is érte, írja a STAT című, élettudományokról, biotech vállalatokról és pharmabizniszről beszámoló amerikai lapban Sharon Begley: az egyik az a 2017-es bejelentés, miszerint a módszer rengeteg olyan helyen is elvágja a DNS-t, ami nem volt megcélozva – ezt a tanulmányt egyébként idén áprilisban visszavonták –, a másik, idei támadás pedig arról szólt, hogy a humán immunrendszer ellenségként ismeri fel a Cas9-et – erre a problémára azonban még azt mondták, más DNS-vágó olló használatával kikerülhető.

Most a Karolinska Institute és a Novartis kutatói humán retina és pluripotens őssejteket tanulmányozva egymástól függetlenül jutottak hasonlóan ijesztő eredményre. Mint a tanulmányok írják, a standard CRISPR-Cas9 módszer úgy működik, hogy a sejtmagi DNS duplahélixének mindkét szálát elvágja, azonban ez a sérülés arra ösztönzi a sejtet, hogy aktiválja a p53 gén által irányított biokémiai elősegély-rendszerét, ami vagy kijavítja az elvágott DNS-t, vagy öngyilkosságra készteti a sejtet. Bármelyik úton indul is meg a sejt, az eredmény ugyanaz lesz: a CRISPR nem működik, vagy mert a p53 megakadályozza a génszerkesztést, vagy mert az átszerkesztett sejt elpusztul. 

Mindez megmagyarázhatja azt a mára már általános megfigyelést, miszerint a CRISPR hatékonysága igencsak alacsony, és a génszerkesztés csak a CRISPR-rel kezelt sejtek töredékében sikeres, leginkább azokban, amelyekbe vírus segítségével juttatják az eszközt – a Novartis kutatóinak eredménye szerint egyébként a p53 a pluripotens őssejtekben tizenhetedére csökkenti a CRISPR hatékonyságát.

Emma Haapaniemi, a Karolinska-tanulmány vezető szerzője a STAT-nak adott nyilatkozatában kifejti: mivel a CRISPR-Cas9 révén elvágott DNS aktiválja a p53-at, a génszerkesztés valójában sokkal bonyolultabb, mint eddig gondoltuk. Nemcsak arról van szó, hogy a p53 visszacsinálja a génszerkesztés eredményét vagy apoptózisra készteti az átszerkesztett sejtet, hanem arról is, hogy azok a sejtek maradnak életben sikeres editálás után, amelyekben diszfunkcionális a p53. Márpedig a p53 diszfunkcióját eredményező mutációk a felelősek számos tumorért: az ováriumkarcinomák feléért, a kolorektális rákok 43%-áért, a tüdőrákok 38%-áért, a hasnyálmirigy–, gyomor– és májrákok egyharmadáért, az emlőrákok negyedéért. Vagyis a CRISPR-Cas9 akkor eredményes, amikor a sejt rákos átalakulásra hajlamos, mindez pedig problémássá teszi a módszer terápiás célú felhasználását.

A probléma azonban a remények szerint nem megoldhatatlan; egyrészt elképzelhető, hogy más olló nem aktiválja olyan mértékben a p53-at, mint a Cas9, másrészt lehetséges, hogy a probléma csak a génszerkesztés egyik fajtájánál jelentkezik.

A CRISPR-Cas9 egyik felhasználási módja szerint csak kivágnak egy – hibás – DNS-darabot a megcélzott területről, ez a géndiszrupció, módszere. A másik felhasználási mód, a génkorrekció szerint a CRISPR-Cas9 kivágja a hibás DNS-darabot, és jót illeszt a helyére. Mint Haapaniemi kifejti, az általuk tanulmányozott normál, érett sejtekben a géndiszrupciós módszer aktivált p53 mellett is működik.

Jelenleg egyes biotech vállalatok géndiszrupciós módszerrel kísérleteznek pl. a sarlósejtes anémia és egyes vakságot eredményező kórképek terápiájában, míg mások génkorrekcióval próbálkoznak. Elképzelhető, hogy csak ez utóbbiaknak lesz az a problémájuk, hogy a kevés sikeresen átszerkesztett sejt tumoros elváltozás kialakulását indíthatja be.

A többek között a University of Pennsylvania kutatói által vizsgált lehetőség esetében – a beteg CRISPR-Cas9-cel átszerkesztett T-sejtjeivel küzdeni annak már kialakult rákos megbetegedése ellen – szintén nem kell, hogy problémát okozzon a p53, ahogy a többi olyan génszerkesztésnél sem, amelyben nem vágják át a DNS duplaspirált, csak a nukleinsav egyes bázisait cserélik ki. A bázisszerkesztés során vágás nélkül cserélik jóra a hibás „betűt”, ennek kapcsán a p53 nem aktiválódik.

Az őssejtek esetében azonban mind a géndiszrupció, mind a génkorrekció problémát eredményez, mivel, mint az a Novartis kutatói kimutatták, ezek őssejteknél kimutatott sikeréhez egyaránt inaktív p53 szükséges.

Hogyan lehetséges, hogy eddig nem derült ki, hogy a sikeres génszerkesztés tumoros átalakulás forrása lehet? – teszi fel a kérdést a STAT cikkírója. Válaszában Haapaniemi kifejti: a p53 génszerkesztésre kifejtett hatása csak olyan nagy méretű kísérletekben válhatott nyilvánvalóvá, mint amelyekről a két most megjelent Nature Medicine-tanulmány számol be; a kisméretű vizsgálatok, amelyek csak arra fókuszáltak, hogy sikeres-e az átszerkesztés egyetlen sejttípusnál, könnyen elvétették ezt a hatást, továbbá a kísérleti állatokat is hamarabb megölik annál, semmint a tumorok kialakulhatnának náluk.

A bejegyzés trackback címe: http://egeszseg.mandiner.hu/trackback/31837